糖尿不是病,用好能治病

医学界内分泌频道   2017-10-12 20:04

糖尿不是病,用好能治病以达格列净为代表的SGLT2抑制剂,能通过强化“糖尿”这种创新的自我保护机制,让2型糖尿病患者获得降糖、降压、减重的多重获益,改善糖尿病预后。

来源丨医学界内分泌频道

临床工作中,许多医生会遇到对“糖尿”和“糖尿病”傻傻分不清楚的患者:

对话 1

医生,你说我有糖尿病,可我尿常规化验单里,尿糖明明一个加号没有,哪儿来的糖尿病啊?

糖尿病不是看尿糖,要看血糖……

对话 2

医生,你看看我这前段时间的尿常规,尿糖阴性,我糖尿病是不是好了啊?还要吃那么多药么?

没有尿糖不代表血糖低啊,还是要以血糖值为准的……

对话 3

医生,你看我和我爱人的体检化验单,她尿糖1个加号,我尿糖阴性,为啥她血糖还比我低啊?是不是弄错了?

每个人排泄糖的能力是有差别的,尿糖的水平不能代表血糖的水平,二者不是正比关系……

作为糖尿病医生,你是不是对上面的对话非常熟悉呢?确实,糖尿病这个名字就容易有歧义,很多人误以为,糖尿病就等于尿糖升高,也就是“糖尿”。其实,糖尿病与“糖尿”并没有绝对的对等关系!

今天我们就来讲讲糖尿病与“糖尿”之间的那些你可能不知道的知识。

1糖尿到底有多少,SGLT2影响可不小正常人体的血糖浓度24小时都维持在比较狭窄的范围内,肾脏在其中的作用可谓“功不可没”。肾脏每天滤过和重吸收的葡萄糖总量在180 g左右。通常而言,在血浆葡萄糖浓度 <200 mg/dl(11 mmol/L)时,葡萄糖的重吸收几乎是彻底的,没有葡萄糖从尿液中排出。

当血浆葡萄糖浓度达到200~250 mg/dL(11~13.8 mmol/L)时,肾葡萄糖转运体(主要是SGLT2,即钠葡萄糖共转运蛋白2)的重吸收能力达到饱和,多余的葡萄糖则从尿中排出,形成糖尿。一句话来说就是:肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,超过肾糖阈时过量葡萄糖从尿中排出。

当患2型糖尿病时,肾脏葡萄糖生成和重吸收均增加,同时肾糖阈和最大重吸收量均升高。有研究表明,2型糖尿病患者肾糖阈较健康受试者升高15%,葡萄糖的最大转运值(TmG)较健康受试者升高32%。

糖尿不是病,用好能治病图1. 健康受试者与2型糖尿病患者的肾糖阈及葡萄糖最大转运值(TmG)

为何2型糖尿病葡萄糖最大转运值和重吸收增加呢?这就要重点说说这个分子:钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)

SGLT2主要位于肾脏(近端小管S1和S2段),其在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄糖,在葡萄糖重吸收中起主要作用。约90%的葡萄糖通过近曲小管S1段SGLT2的作用被重吸收,约10%的葡萄糖通过近曲小管S3段SGLT1的作用被重吸收。而2型糖尿病患者的SGLT2表达增加,促进了葡萄糖重吸收的增加,因此导致肾糖阈增加,尿糖在更高的血糖范围内呈现“阴性”。

简而言之,高血糖时,肾小管SGLT2表达升高,肾糖阈升高,葡萄糖重吸收增加,结果进一步升高了血糖。这也就是2型糖尿病患者尿常规化验单里“尿糖”常为阴性的原因。

2从水果分子找灵感,“糖尿”真的能治病!既然是SGLT2过度表达导致糖尿病患者无法像正常人一样排出多余的糖分,而加重了糖尿病血糖的进一步升高,那么如果针对性地抑制这个“罪魁祸首”,是否就能排出更多葡萄糖,从而降低血糖呢?

这个理论听上去无懈可击,但是抑制剂分子从何而来呢?科学家陷入了苦苦的思索之中。

功夫不负有心人,终于,人们在苹果皮中找到了一种天然抑制SGLT分子的糖苷衍生物——根皮苷(phlorizin)。

20世纪90年代,科学家克隆了SGLT1和SGLT2分子后证实,根皮苷是SGLT1和SGLT2的双竞争抑制剂。经过对根皮苷的无数次结构改造之后,科学家终于锁定了一种“完美”的化合物——达格列净(dapagliflozin),并于2012年11月12日获欧洲药品管理局(EMA) 批准上市,成为全球首个上市的SGLT2抑制剂。2017年3月,达格列净在我国上市,也理所当然成为我国首个上市的此类药物

糖尿不是病,用好能治病图2. SGLT2抑制剂作用机制

SGLT2抑制剂的排糖效果到底有多强?研究者进行了一个健康受试者和糖尿病患者应用达格列净的实验,结果发现,达格列净治疗7天后,2型糖尿病组TmG由420 mg/min下降至184 mg/min,下降了236 mg/min,肾糖阈由10.9 mmol/L下降至1.2 mmol/L,下降了9.7 mmol/L。并且,在达格列净治疗后,血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3 mmol/L之间时,TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖,避免了低血糖风险。

因此,SGLT2抑制剂能够通过选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收从而增加葡萄糖排出,直接缓解葡萄糖毒性。这一独特机制完全不依赖于胰岛素,能够和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补,对难治性2型糖尿病患者也有疗效。中国注册研究[1]显示,对初治2型糖尿病患者初始应用达格列净(10 mg)24周,较基线降HbA1c达1.16%,空腹血糖(FPG)达 1.9mmol/L,餐后2小时血糖(2h-PPG)达 3.01 mmol/L。

3“糖尿”不仅仅是排糖,还能“一举三得”如果说SGLT2抑制剂仅仅是排出葡萄糖的单一作用,那您可真想得太简单了。实际上,通过尿糖排泄的增加,能量也随之排除体外,还能通过减少Na+重吸收以及渗透性利尿作用降低血压。

研究者统计,应用SGLT2抑制剂相当于平均每天排出约280 kcal热量。这个热量值相当于2罐可乐或者4两米饭带来的热量。以运动量计算,相当于60公斤的人走路80分钟或者跳绳半小时所消耗的热量值。研究表明,SGLT2抑制剂达格列净能够带来平均体重减少1.5~3.5 kg,且减重作用可维持4年[2]。另外,SGLT2抑制剂的降压作用也比较显著:全球多中心研究显示,初治2型糖尿病患者,起始应用达格列净(10 mg)24周,收缩压较安慰剂降低2.8 mmHg[3]。

正因为SGLT2抑制剂通过“糖尿”达到的降糖、降压、减重的“三重”效果,全球大型真实世界研究CVD-REAL研究证实,以达格列净为主的SGLT2抑制剂治疗的2型糖尿病患者相比其他降糖药物可降低全因死亡率51%,心衰住院风险39%[4],达格列净组与胰岛素治疗相比全因死亡和心血管病风险分别降低了56%和49%[5],SGLT2抑制剂的心血管保护作用已确凿无疑。

总结

“糖尿”是人体应对血糖升高的“自我保护”机制,“糖尿”其实不是病,血糖高才是病。而达格列净为代表的SGLT2抑制剂,能通过强化“糖尿”这种创新的自我保护机制,让2型糖尿病患者获得降糖、降压、减重的多重获益,减少患者的心血管事件,改善生存预后。

参考文献:

1. LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100

2. Del Prato S,et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Jun;17(6):581-90.

3. Henry RR, et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56.

4. Kosiborod M, et al. Circulation, 2017: CIRCULATIONAHA. 117.029190.

5. Nyström et al. Diabetes Obes Metab 2017 [In press]

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