上海血液学研究所用30年 一跃成为世界顶级研究机构的秘诀

新民周刊   2017-10-13 15:59

前无古人,突破了医学界对白血病治疗的传统认识。

撰稿|黄 祺 特约撰稿|朱 凡 闻朝君

如今,全世界的血液病科研人员,都非常关注来自上海的每一个科研进展和突破,在世界血液疾病研究领域,中国人的声音,可谓一言九鼎。上海血液病研究所的王振义院士、陈竺院士、陈赛娟院士、陈国强院士……世界同行对这些名字耳熟能详。

今年是上海血液学研究所(以下简称血研所)成立30周年。对一家研究所来说,30年历史不算长,但其卓越的成就备受同行瞩目,是目前世界上血液病研究领域最耀眼的明星。

上海血研所攻克了急性早幼粒细胞白血病,使该类患者5年无病生存率达到90%以上,成为第一个可治愈的成人髓性白血病。治疗急性早幼粒细胞白血病的“上海方案”已在国内外广泛应用,是国际通行的治疗标准。

这里,有一门四院士的科研传承佳话:王振义、陈竺、陈赛娟、陈国强四位院士师徒接力,让“上海方案”从中国走向了世界。

这里,还有不满足于已有成绩、不断挑战难题的学术氛围:除了白血病基因产物靶向治疗、白血病发病原理之外,血研所还在血液恶性疾病的系统生物学及出凝血疾病的研究方面取得了诸多重要突破。

从瑞金医院老门诊楼五楼的楼道起步,从与别的实验室共用一张操作台起步,上海血研所获得的成就,成为世界转化医学典范,引领着世界血液疾病的研究和转化医学的发展。

手捧最高奖的中国科学家

2016年,美国血液学会(ASH)年会在美国圣迭戈会议中心举办。陈竺院士接过由美国血液学会(ASH)颁发的欧尼斯特·博特勒奖。这个奖项,只授予在转化医学研究中取得重大进展的成就者。

美国血液学会(ASH)将上海血研所在急性早幼粒细胞白血病治疗上的贡献,称为“实验桌到临床转化医学概念的遗产和框架性成果”。

2012年,陈竺与王振义一起,被美国癌症研究会授予圣捷尔吉癌症研究创新成就奖,这是全世界癌症研究方面的最高嘉奖。美国一直走在世界癌症研究的最前列,圣捷尔吉癌症研究创新成就奖过去从未授予过美国以外的科学家,陈竺和王振义的获奖,是美国以外的科学家首度获奖。

上海血液学研究所用30年 一跃成为世界顶级研究机构的秘诀

2010年,在北京人民大会堂的领奖台上,王振义院士从国家领导人手中接过“国家最高科技奖”,这是中国科研工作者的最高荣誉,每年最多表彰两名科技成就卓著、社会贡献巨大的个人。这也是对王振义院士一生致力于科研,勇于开拓创新的最高赞誉。

上海血液学研究所用30年 一跃成为世界顶级研究机构的秘诀

血研所在白血病发病原理、血液恶性疾病的系统生物学及出凝血疾病的研究方面取得了诸多重要突破。

在白血病发病原理研究方面,血研所在国际上首次提出白血病基因组解剖学计划,从分子水平研究了慢性粒细胞白血病急变和M2b型急性髓细胞白血病的多步骤发病原理,丰富了白血病发病理论的内涵。

在血液恶性疾病的系统生物学研究方面,血研所在国际上建立了造血干细胞基因表达谱、新基因染色体定位图谱,开创了国内大规模人类功能基因研究的先河;应用大规模测序和生物信息学分析等方法,比较了正常和病理状态下造血干/祖细胞基因表达谱,为阐明造血系统疾病的发病原理提供了新途径。对血液恶性疾病的系统生物学研究,让血研所掌握了很多关键技术,为我国的人类基因组研究积累了理论和技术经验。另外,血研所成功地应用基因芯片、蛋白质谱和动物模型等技术,从系统生物学水平揭示了白血病发病和诱导分化、凋亡治疗的调控网络。

一门四院士,用三十年时间,在血液病的研究和临床上屡有突破、硕果累累,这在全世界范围内都不多见。

走一条不一样的路

白手起家的上海血研所,如何用30年的时间,一跃而成世界顶级的血液病研究机构?“创新”与“勇气”,是最重要的两个关键词。血研所刚建立时,时任所长王振义就强调创新是科研工作的生命,只有在前人实践基础上取得突破性科技成果,才能体现科研的价值。而当年王振义院士带领团队所做的探索,可谓前无古人,突破了医学界对白血病治疗的传统认识。

急性早幼粒细胞白血病,曾是白血病中极其凶险的一种。直到上世纪80年代末,全世界范围内也无有效治疗手段,很多病人收入医院抢救几小时后就死亡了。当时,急性早幼粒细胞白血病不仅无法治愈,而且会短时间内取人性命。因此,这种疾病不仅沉重打击病人的家庭,也让医生们倍感压力。

1948年,王振义从震旦大学毕业后进入瑞金医院前身广慈医院工作。1952年,王振义开始在内科专家邝安堃的指导下从事血液学研究。

1979年,王振义开创白血病治疗的“诱导分化”理念,“诱导分化”理念一反用化学药物攻击癌细胞的观念,尝试将癌细胞“改造”成正常细胞。将中国传统医学理念与现代医学理念相结合,“诱导分化”理念为癌症治疗提供了全新的途径。

王振义带领研究生尝试了无数种方法,测试了无数种药品,却一无所获。1980年,美国Breitman和Flynn两位科学家的13-顺维甲酸急性早幼粒细胞白血病(APL)实验成功,这个实验给王振义教授带来了启发,他带领研究生黄萌珥,用维生素A的氧化物——全反式维甲酸(ATRA)进行体外细胞诱导分化的实验。

经过8年探索,1986年,王振义和学生终于用实验证实ATRA可以诱导分化急性早幼粒细胞,效果远优于13-顺维甲酸。但ATRA的毒性更大,而且,作为从未在国际上报道过的全新治疗方式,其临床应用会承受很大的压力。面对阻力,王振义在大量实验室研究的基础上,坚持自己的研究成果。

1986年,上海市儿童医院血液科,收治了一名小病人,病情非常危急,王振义决定用全反式维甲酸治疗方案,为这名5岁的孩子做最后一搏。在征得家长同意后,这名小病人接受了全新的治疗方案。

之后,小病人病情大大缓解。这次治疗是世界公认的诱导分化理论让癌细胞“改邪归正”的第一个成功案例,也是血液病研究室的基础研究成果向临床转化的第一个成功案例。诱导分化理论为白血病等恶性肿瘤的诊治提供了全新理念,拓展了血液学研究的广阔空间。

1988年,王振义院士在《Blood》杂志上发表了第一篇关于全反式维甲酸临床应用论文,引起国际血液界强烈震动,并由此掀起诱导分化研究的新高潮。2000年,美国《20世纪具有标志性血液学论文》一书收录了这篇论文,将其列为全球百年86篇最具有影响的代表论文之一。

血研所没有止步于此。作为靶向治疗新方法,全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病虽然获得了临床效果,但现代医学除了看到效果,还要求搞清机制。这个时候,陈竺、陈赛娟两位年轻的学者正在法国学习,王振义教授把弄清机制、降低复发率的任务交给了他们。

陈赛娟院士有着“特殊”的人生经历。17岁时,陈赛娟因“文革”终止了学业,成为一名纺织女工,1972年,被推荐进入上海第二医学院,毕业后在瑞金医院当医生。1978年,她成为“文革”后第一批研究生。1986年,已经在瑞金医院当了十年内科医生的陈赛娟,赴法国巴黎第七大学攻读博士学位,这一年,她的同门师兄,也是丈夫的陈竺已经在巴黎留学一年多。1989年,陈竺和陈赛娟以优异的成绩获得博士学位,带着最先进的观念和技术回到瑞金医院。此时,上海血研所已经成立两年。

上海血液学研究所用30年 一跃成为世界顶级研究机构的秘诀

陈竺与陈赛娟在血研所内建立了细胞遗传实验室、分子生物实验室,用当时最新的分子生物技术来完善全反式维甲酸方案,并最终阐明了其作用机制。

上世纪70年代,哈尔滨的张亭栋医生开始用静脉注射砷剂的方法治疗急性白血病,获得了很好的效果。砷剂即三氧化二砷,就是中国人熟知的砒霜。由于其剧毒的特性主要用于复发的患者,应用ATRA治疗APL患者一般1-2年后疾病就会复发,复发之后再用砷剂,预后会很差。陈赛娟从砷剂治疗白血病的实践得到启发,决定把ATRA与三氧化二砷结合起来,并用于初发的患者。

这又是一次大胆的创新,为验证其可行性,陈竺、陈赛娟带领着团队,投入了长达数年的研究。2000年,全反式维甲酸与三氧化二砷两药联合治疗急性早幼粒细胞白血病取得了很好的效果,“上海方案”成型,并得到了学界的一致认可。最近全国多中心临床试验患者达约1000例,生存率达93%,急性早幼粒细胞白血病成为第一个可基本治愈的成人白血病。

从王振义到陈竺、陈赛娟,上海血研所两代科学家,以“有勇气,并且尊重科学”的信念,开创了全新的白血病治疗理念和诊疗方法。

梦开始的地方

20世纪50年代初,止凝血障碍成为内外科医师临床上一大棘手难题,甚至认为出血性疾病是手术的禁忌证,许多出血性疾病的患者因此丧失了手术治疗的机会。当时我国缺乏检测出血性疾病的完整手段,更谈不上正确治疗。为了解决这一临床难题,1954年检验科徐福燕和内科血液病房王振义创立了血液细胞室,一开始仅仅在实验室进行试验,进行细胞形态学和出凝血检验,后来逐步应用于临床,开展了试管法凝血时间(CT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原含量(FbG)测定等,经过无数次的努力,1952年王振义和徐福燕等终于在国内首先报道血友病甲;60年代初在国内首先建立了白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)、简易凝血活酶生成试验及其纠正试验(STGT)和优球蛋白溶解时间(ELT)等,开始系统诊断凝血障碍性疾病。80年代初王振义、陈竺等带领团队做出血友病甲、乙的分型及其轻型的诊断;王鸿利、沈志祥等陆续开发用于弥散性血管内凝血(DIC)和特发性血小板减少性紫癜(ITP)诊断的系列实验指标,使瑞金医院在止凝血领域占据国内领先地位。一批医师陈淑蓉、蔡敬仁、王鸿利、沈志祥、王学锋等都聚集在王振义医师身边,形成出凝血疾病治疗团队的中坚力量。

1952年,血液病还是内科下的一个小分支,由于患者群体小、治疗效果差,只能与肾脏病合用一个病区。当时的白血病被认为是“不治之症”,中国急性白血病的自然生存期仅3个月左右。

1979年,瑞金医院成立血液病研究室,由内科与儿科共建,王振义任研究室主任,胡庆澧任副主任。王振义和徐福燕带领王鸿利、张利年、孙关林等年轻医生,重点研究弥漫性血管内出血(DIC)、血小板功能缺陷性疾病和白血病等血液疾病。

据孙关林回忆:“当时血液科工作人员都是60年代毕业的,大多都是念俄文的,王老师就先开始帮助我们学习英语。他叫我去图书馆把英语版的《西医内科学》找出来作为学习的教材。我们先在蜡纸上刻字,然后再油印。王老师基本每天晚上给我们上英语课,拿着讲义给我们领读,给我们讲解,就这样我们这批人的英语水平慢慢地提高了。”

“文化大革命”刚刚结束,医院研究条件简陋,人员缺乏。四五平方米的小房间作为诱导分化培养室、操作室和办公室,连最基本的超净工作台和CO2培养箱都没有,细胞培养的操作只能在细菌接种用的玻璃罩下进行,经常因污染而导致实验失败。

为了不影响临床工作,血液组的医生们白天看门诊,晚上做实验。没有设备就想方设法到其他科室,甚至其他医院去借。看荧光显微镜需要暗室,医生们就在废弃房间里用黑布遮了块地方,一个人钻在里面看。

一年冬天的一个夜晚,陈竺在动物房做关于白血病细胞分化的研究课题,在给小鼠注射时,动物房突然断电,小鼠四处逃窜。陈竺摸着黑,趴在冰冷的地板上捉老鼠,最后,几个月的劳动成果还是泡了汤。

在这样的条件下,血液病研究室与其他科室和其他单位合作,相继在国内首先提纯因子VIII相关抗原、凝血酶敏感蛋白,合作完成研究肾衰竭与凝血、中西医结合治疗感染性休克等项目。

上海血液学研究所用30年 一跃成为世界顶级研究机构的秘诀

直到1989年陈竺和陈赛娟回国时,条件依旧很简陋。现在的瑞金医院老门诊大楼5楼走廊,就是陈赛娟曾经的“实验室”。这个楼层当时还是超声、心电图检查的楼层,很多患者排队,有的人累了,一屁股坐在实验仪器上,刚调整的温度就被患者无意间改动了,“好了,这一天的实验就白费了”。

没有蒸馏水,科研人员每天上班自己制作蒸馏水;没有制冰机,大家把冰块手工敲碎。在这样的环境下,陈赛娟内心却从未怀疑过自己的能力:“这样的条件下,我们还是坚信,我们有能力做出好的成绩来。”

科学家们白手起家的勇气,扎实的科研功底和开阔的科研视野,让他们有底气将自己的科研道路坚持到底。

开放的科研高地

上海血研所在瑞金医院建立,但它从创立开始就是一个开放的科研平台,是上海乃至全国多家机构互相支持的成果,“诱导分化”的成功也与博采众长、合作开放的科研模式有着直接的关系。

王振义教授知道,血液学科要发展,单打独斗是不行的。因此,他组织瑞金医院的同事与仁济医院、长征医院、长海医院、儿童医院、华山医院等结成上海白血病协作组,以收集更多的急性早幼粒细胞白血病病例;后来又到北京等地的医院免费提供ATRA,希望他们反馈患者用药后的详细病例报告,以确认药效。

他坚持说“发现全反式维甲酸这个药物治疗白血病,是全国医学同仁共同努力协作的一个结果”,还建议将上海第二医科大学附属医院及基础医学院原先各自独立的血液专业力量联合起来,各取所长,形成一个系统、全面的血液学科研机构,保证血液学研究继续向前发展。

1987年4月17日,上海血研所成立,由瑞金、仁济、新华、九院血液科和上海第二医科大学(现交通大学医学院)基础医学院病理生理教研室5家单位组成。

上海血研所是上海第二医科大学(现上海交通大学医学院)第一个非政府拨款的所级科研单位,它打破了地理分隔,各实验室分布于学校本部和各附属医院,是学校和医院从事血液学研究和医疗的学术联盟,研究人员同时在大学、医院任职。

这种研究-教学-临床医疗三结合的方式,把基础研究、大学教学与医疗工作紧密联系在一起,使理论研究和实际应用互相结合、渗透,共同提高。

科研国家队是怎样炼成的

上海血研所持续的创新能力,来自对人才培养的重视。

谈起人才培养,陈赛娟对老师和血研所心怀感激。1984年,在王振义的推荐下,陈竺和陈赛娟先后赴法国巴黎第七大学圣· 路易医院血液病研究所进修攻读博士,两人毕业后回到血研所,自1991年起,他们的科研成果在BLOOD, EMBOJ, JCI , PNAS等权威杂志发表,获得国内外学者的高度评价。

上海血液学研究所用30年 一跃成为世界顶级研究机构的秘诀

继1995年陈竺当选中国科学院院士、2003年陈赛娟当选中国工程院院士后,2015年12月,又一名血研所培养的研究员陈国强当选中国科学院院士。陈国强院士在攻读博士期间,从事三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的基础和临床研究工作,在BLOOD等刊物上发表多篇论文。他所做的系统性创新工作,为白血病和肿瘤的治疗提供了新的思路。他的论著被引证6000多次,连续9年(1997-2006年)在我国单篇论文被引证数排名中据前8名。

血研所支持青年医师参加国际会议、进行短期合作研究或技术培训,帮助他们认识到自己肩负的使命,并增强在国内创业的信心。一批又一批青年研究人才不断充实血研所的学术积累,他们其中不少人也已成长为科学家。

上海血研所也积极引进人才。一方面为他们创造良好的工作和生活条件,另一方面在研究生招生、启动经费等各个方面给予及时的倾斜和支持。现在,多位引进人才成为主力军,其中包括国家中央组织部千人计划、国家自然科学基金杰出青年基金和上海市东方学者获得者。

21世纪开始以来,血研所有12人获得国家自然科学杰出青年基金,培养的博士生5人获得全国优秀博士生论文奖,在Nature ,Science , Nature Genetics , Blood, PNAS, Leukemia等国际高水平杂志上发表论文近600篇,论文引证率高达30000次以上。

三十年的时间,上海血液学研究所通过艰苦的奋斗和与国内外同行携手合作,已经成为中国血液病学研究的“科研国家队”,在优秀学科带头人的引领下,人才辈出,成果不断。

站在转化医学高地再启程

上海血研所被世界同行称为“转化医学的典范”,急性早幼粒细胞白血病“上海方案”的成功,让国际同行看到了中国在转化医学上的创新能力,证明了实验研究与临床治疗结合可以取得开创性的成果。

王振义院士一直在思考如何将“上海方案”的成功经验复制到其他类型的白血病上,找到攻克其他白血病的方法。他更加希望,血研所转化医学的思路可以推广到更多的学科领域,促进其他疾病的研究。

2011年,王振义院士写信给国家领导人,说明转化医学对中国医学发展的重要价值,呼吁国家加大对转化医学的投入。21世纪初,“转化医学”概念由美国国立卫生研究院提出,已是世界医学科研的主流趋势,美国在过去十多年为转化医学投入上亿美元。

为了顺应这一国际趋势,避免重复建设产生的浪费,国家级转化医学中心的设想越来越清晰。可以说,国家转化医学中心(上海)落户瑞金,是上海血研所在转化医学上获得成果带来的深远影响。陈竺院士表示,白血病研究中,临床与基础相互转化的成功经验,必将启发其他恶性血液疾病的研究,也会对其他学科起到示范性的作用。

科研创新永无终点。比如,陈竺院士提出,减少急性早幼粒细胞白血病患者早期死亡率及早期识别并干预高危易复发患者,仍然任重道远。另外, 急性早幼粒细胞白血病协同靶向治疗作为精准医学的范例,应与建立和完善全民医保制度相结合,把有关研究成果拓展到世界各国,给更多患者带来福音。

陈赛娟希望,上海血研所能以攻克急性早幼粒细胞白血病为起点,依托转化医学中心这个国家级的平台,找到治疗更多疾病的有效方法,造福更多的患者,让世界医学界听到更多来自上海、来自中国的声音。

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